The role of adult born neurons during sleep

In contrast to other brain regions in which neurogenesis is terminated at adulthood, the dentate gyrus of the hippocampus continues to generate new neurons across the human lifespan (Eriksson et al., Nat. Med., 1998). Several lines of evidence indicate that adult-born neurons can be used to regenerate damaged brain tissue (Sakaguchi and Okano, Dev. Neurobiol., 2012). To utilize adult-born neurons in clinical settings, it is essential to understand how new neurons integrate into existing neuronal circuits. We are the first to provide evidence that adult-born neurons are functionally incorporated into neuronal circuits encoding new memories (Arruda-Carvalho* and Sakaguchi* et al., J. Neurosci., 2011, *equal contribution).


Previous studies suggest that sleep is important for memory formation (e.g., Maquet, Science, 2001). For example, neurons that are activated during learning are re-activated during sleep (e.g., Wilson and McNaughton, Science, 1994). This reactivation is thought to be responsible for memory consolidation. However, evidence that adult-born neurons participate in memory formation during specific stages of sleep is lacking. In rodents, each sleep episode is very short in duration, (e.g., REM occurs for 60 seconds on average), making sleep stage-specific investigation of the function of adult-born neurons technically challenging.

Our group aims to overcome these challenges by utilizing the advanced techniques of  optogenetics to manipulate adult-born neurons during specific stage of sleep. Our goal is to clarify the mechanisms by which adult-born neurons incorporate into memory circuits during sleep, which could contribute to the prevention or treatment of neurodegenerative diseases.



Mechanism of Post-Traumatic Stress Disorder

Some memories are best forgotten. A traumatic memory can sometimes have a life-long effect on the thinking, emotions, and actions of people with post-traumatic stress disorder (PTSD). About 8 million people have PTSD in a given year, including war veterans, children, and those who have been assaulted, abused, survived an accident or disaster, or experienced other traumatic life events. Our brains temporally hold new memories while we are awake and later remember them while we sleep. This processing may be critical for remembering important memories for long periods of time or forgetting unnecessary memories.


PTSD is a condition that involves problems in memory processing. The symptoms of PTSD often include nightmares to an extent that sleep is frequently disturbed, which could lead to a malfunction in memory processing. Therefore, investigating how memories are processed during sleep is critical for understanding the pathology of PTSD and developing a cure.


In our current research, we are using optogenetics to examine how entire brain networks participate in memory processing during specific stages of sleep. We are also analyzing the metabolites that are involved in memory processing to identify a drug target that could be used to cure PTSD.



成人期に神経新生が終結する他の脳領域とは対照的に, 海馬の歯状回はヒトの一生を通して新しい神経細胞を作り続ける(Eriksson et al, Nat.Med., 1998). 損傷した脳組織を再生するためにこの成体のニューロン新生メカニズムを利用できるかもしれない(Sakaguchi,Okano, Dev.Neurobiol., 2012). 臨床応用には, 新しいニューロンが既存の神経回路にどのように組み込まれるかを理解することが不可欠である. 我々は, 海馬が記憶を固定化させる過程で, 新生ニューロンが神経回路に機能的に組み込まれているということを立証した(Arruda-Carvalho, Sakaguchi et al., J.Neurosci., 2011).


睡眠は記憶形成にとって重要である(e.g., Maquet, Science, 2001). 例えば学習中に興奮した空間情報を担うニューロンの一部は, 睡眠時に再活性化される(e.g., Wilson and McNaughton, Science, 1994). この再活性化は記憶の固定化を担う可能性が高い. しかし成体新生ニューロンが特定の睡眠段階で記憶形成に関与するという証拠は欠けている. げっ歯類では各睡眠エピソードの持続時間は非常に短く(例えばREM睡眠は平均で60秒持続する), 睡眠段階特異的な成人新生ニューロンの機能的な研究を技術的に困難にしている.


私たちのグループは, 特定の睡眠段階で成人新生ニューロンを操作するための先進的なオプトジェネティクスの技術を利用し, これらの課題を克服することを目指している. 我々の目標は, 神経変成疾患の予防または治療に寄与するため成人新生ニューロンが睡眠中に記憶回路に組み込まれるメカニズムを明らかにすることである.




記憶の中には忘れるべきものもある. 心的外傷後ストレス障害(PTSD)を患う人々の思考, 感情, 行動に対して, 外傷性記憶は生涯にわたって影響を及ぼしうる. ある年のデータによると, 戦争の退役軍人や子供, 暴行・虐待・事故や災害から生き残った人, 他の外傷的な出来事を経験した人々を含む約800万人がPTSDを患っている. 私たちが目を覚ましている間に脳は一時的に新しい記憶を保持し, 眠っている間にその記憶を処理している. この処理は, 重要な記憶を長期間記憶したり, 不必要な記憶を忘れるために重要であると考えられる.


PTSDは記憶処理において問題を伴う状態となっている. PTSDの症状には, 頻繁に睡眠が乱されるような悪夢が含まれていることが多く, 記憶処理の機能不全に繋がる可能性がある. したがって, 睡眠中にどのように記憶が処理されるかを調べることは, PTSDの病状を理解し治療法を開発する上で重要である.


我々の現在の研究では, 特定の睡眠段階でどのように脳内ネットワーク全体が記憶処理に関与するのかを調べるために, オプトジェネティクスを用いている. また, PTSDを治癒するのに使用できる薬物標的を同定するために記憶処理に関与する代謝物を分析している.